科学家们发现，许多食道癌都与数亿年前嵌入我们基因组的古老病毒DNA有关。

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院和赫伯特·欧文综合癌症中心的Adam Bass教授说:“这太令人惊讶了。”他领导的这项研究发表在5月10日的《Nature Genetics》杂志上。

“我们并没有专门寻找病毒元素，但这一发现开启了一个巨大的潜在癌症靶点的新阵列，我认为作为增强免疫治疗的方法，这将是极其令人兴奋的。”

古老化石病毒和癌症

人类基因组中一些古老的逆转录病毒——被称为内源性逆转录病毒元件(ERVs)，事实上，它们在癌症中发挥作用的想法并不新鲜。虽然ERV序列随着时间的推移已经退化，不能产生病毒颗粒，但病毒化石有时会被插入到其他基因中，从而扰乱它们的正常活动，或充当开启致癌基因的开关。

然而，最近的研究表明，如果ERVs转录成RNA链，它们也可以抗癌。

“当细胞激活大量ERVs时，大量的双链RNA被制造出来并进入细胞的细胞质，”Bass说。“这就产生了一种类似病毒感染的状态，并可能导致炎症反应。通过这种方式，ERVs可能会使癌症更容易受到免疫疗法的影响，许多研究人员正在研究欺骗癌细胞激活ERVs的方法。”

食道癌开启ERVs

在这项新的研究中，Bass和他的同事从小鼠组织中创造出了食道类器官，以跟踪癌症从正常细胞到恶性肿瘤的发展过程。

利用这些类器官，Bass发现食管癌中一种特定的促癌基因SOX2可以诱导许多ERVs的表达。

由于ERVs的表达和双链RNA的积累会对细胞产生毒性，研究人员发现有一种叫做ADAR1的特殊酶可以快速降解这些双链RNA。

其他研究人员已经发现ADAR1与食道癌有关，尽管它的作用还不清楚。已知ADAR1水平与低生存率相关。Bass说:“癌症依赖ADAR1来防止免疫反应，而免疫反应对细胞来说是非常有害的。”

一些食管癌患者目前接受免疫疗法治疗，这已被证明可以增加几个月的生存率。“阻断ADAR1可能对食管癌有直接疗效，而抑制ADAR1可能通过增强食管癌患者的癌症免疫疗法的疗效而产生巨大效果，我们对此充满热情，”Bass说。

SOX2癌症的其他潜在靶点

除了ADAR1和ERVs的结果之外，通过类器官基因工程模拟食管癌发展的过程还揭示了食管癌的许多其他过程，这些过程可能导致新的治疗方法。

“我们使用类器官从正常细胞中形成癌症的方法是一个强大的系统，可以发现致癌活动和测试治疗目标，”Bass说。“通过逐个改变这些模型中的个体基因组，我们可以看到哪些基因改变组合导致了癌症，然后确定肿瘤形成的特定机制。”

目前研究中的类器官开始于SOX2基因的过表达，SOX2基因是一种促进鳞状癌发展的常见扩增因子。

在这项研究中，Bass团队建立了一组类器官模型，从正常食道到完全转化的癌症。

通过评估正常和癌变类器官的差异特征，该团队可以剖析SOX2在正常和癌变组织中的活性差异。他说:“了解这种差异很重要，因为潜在的治疗方法需要针对癌症的功能，但对正常组织的影响较小。杀死癌细胞相对容易。问题是，如何杀死癌细胞而不伤害其他细胞?”

这些类器官显示，当SOX2过度活跃时——两个肿瘤抑制因子被灭活——SOX2与其他因子一起工作，除了它们对ERVs诱导的影响外，还开启了一系列致癌基因。

“这些发现揭示了SOX2食道癌的新弱点，”Bass说，“这将允许我们开始开发精确靶向癌细胞的治疗方法，并改善患者的治疗。”

原文检索：SOX2 Reprograms the Esophageal Squamous Carcinoma Epigenome and Induces Endogenous Retroviral Elements and dsRNA, Thereby promoting ADAR1 Dependence

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