科学家们发现，许多食道癌都是通过亿万年前嵌入我们基因组中的古老病毒DNA来实现的，哥伦比亚大学Vagelos内科医师学院和Herbert Irving综合癌症中心的Herbert和Florence Irving医学教授领导的这项研究发表在5月10日的《自然遗传学》杂志上，但是这个发现开启了一个巨大的潜在癌症靶点的新阵列，我认为这将是非常令人兴奋的增强免疫治疗的方法，或者说ERVs——在癌症中发挥作用并不是什么新鲜事。尽管ERV序列随着时间的推移已经退化，不能产生病毒颗粒，但病毒化石有时会插入到其他基因中，从而破坏它们的正常活动，或充当开启致癌基因的开关，研究表明，如果ERVs被转录成RNA链，也可以抗癌。

“当细胞激活大量ERVs时，就会产生大量的双链RNA并进入细胞浆，”Bass说这就产生了一种类似病毒感染的状态，并能引起炎症反应。通过这种方式，ERVs可能使癌症更容易接受免疫治疗，许多研究人员正在研究如何诱使癌细胞激活ERVs，Bass和他的同事从小鼠组织中创造了食管类器官，以跟踪癌细胞从正常细胞到恶性肿瘤的发展，Bass发现食管癌中一种特殊的促癌基因SOX2能诱导许多ERV的表达。

因为ERV的表达和ERV表达引起的双链RNA的积累对细胞有毒性，研究人员发现有一种叫做ADAR1的特殊酶能迅速降解这些双链rna。

ADAR1与食管癌有关，尽管其作用尚不清楚。已知ADAR1水平与生存率低相关。”Bass说：“这些癌症依赖ADAR1来阻止对细胞毒性很大的免疫反应，一些食道癌患者目前正在接受免疫治疗，这种治疗已被证明能提高生存率几个月。”我们非常热衷于阻断ADAR1可能对食管癌都有直接的疗效，而抑制ADAR1可能通过提高食管癌患者的癌症免疫治疗效果而产生巨大的效果，“Bass说，

类有机物揭示了SOX2癌症中除ADAR1和ERVs外的其他潜在靶点，通过类器官的基因组工程来模拟食管癌的发展过程，也揭示了食管癌的许多其他过程，这些过程可能导致新的治疗方法。

“我们使用类器官从正常细胞构建癌症的方法是一个揭示致癌活动和测试治疗效果的强大系统“目标，”巴斯说通过在这些模型中一次进行一个单独的基因组改变，我们可以看到哪些基因改变组合导致癌症，然后确定肿瘤形成的具体机制。”，一种促进鳞状细胞癌发展的常见放大因子。

在这项研究中，Bass团队建立了一组器官模型，模拟从正常食管到完全转化的癌症的光谱。

通过能够评估正常和癌性器官的区别特征，研究小组可以剖析SOX2在正常组织和癌组织中的活性差异。”理解这种差异很重要，因为潜在的治疗需要针对癌症的功能，但对正常组织的影响较小杀死癌细胞相对容易。问题是，如何杀死癌细胞而不伤害其他细胞？“

这些类器官揭示了当SOX2过度活跃——两个抑癌基因失活——SOX2与其他因素协同作用，除了它们对ERVs诱导的影响之外，还可以启动各种致癌基因。

”这些发现揭示了SOX2的新弱点：食管癌，”巴斯说，“这将使我们能够开始开发治疗方法，可以精确地针对癌细胞，并改善患者的治疗。”

Journal Reference:

Zhong Wu, Jin Zhou, Xiaoyang Zhang, Zhouwei Zhang, Yingtian Xie, Jie bin Liu, Zandra V. Ho, Arpit panda, Xintao Qiu, paloma Cejas, Israel Cañadas, Fahire Goknur Akarca, James M. McFarland, Ankur K. Nagaraja, Louisa B. Goss, Nikolas Kesten, Longlong Si, Klothilda Lim, Yanli Liu, Yanxi Zhang, Ji Yeon Baek, Yang Liu, Deepa T. patil, Jonathan p. Katz, Josephine Hai, Chunyang Bao, Matthew Stachler, Jun Qi, Jeffrey J. Ishizuka, Hiroshi Nakagawa, Anil K. Rustgi, Kwok-Kin Wong, Matthew Meyerson, David A. Barbie, Myles Brown, Henry Long, Adam J. Bass. Reprogramming of the esophageal squamous carcinoma epigenome by SOX2 promotes ADAR1 dependence. Nature Genetics, 2021; DOI: 10.1038/s41588-021-00859-2