目前，流感病毒仍然是威胁人类公共卫生健康领域的重要呼吸道病原之一，季节性流感爆发或偶发的流感病毒跨种传播和大流行给人类健康和社会经济带来重大影响。疫苗免疫是预防流感病毒感染最有效的方法，当前疫苗免疫策略主要通过诱导识别流感病毒血凝素蛋白HA的特异性中和抗体抵御病毒感染。然而，流感病毒作为RNA病毒，基因组突变频率较高，产生抗原漂移，或发生基因重排导致抗原转换，针对上述流感病毒的潜在威胁，迫切需要研究新型、广谱性的通用流感疫苗，以期实现对不同流感毒株的有效保护。

面对变化多端的流感病毒，有效激活针对病毒保守结构区域的免疫应答是实现广谱性流感疫苗的有效方法，一系列研究在小鼠、雪貂等模型中证明靶向病毒保守结构区域，如基质蛋白M2或HA茎部区域的特异性抗体能够有效治疗或预防不同流感毒株的感染。然而，相对繁琐的免疫方式以及抗体引发的一些副作用等问题仍有待进一步解决优化。研究证实，在缺乏中和抗体的条件下，针对病毒保守结构域的特异性T细胞应答能够有效介导针对不同毒株的交叉保护性反应，提示特异性T细胞应答反应在新型广谱性流感疫苗设计中的潜在价值。

微生物所孟颂东团队十多年来长期从事热休克蛋白gp96免疫学功能研究，该团队近期研究发现，以热休克蛋白gp96为佐剂联合商业性单价灭活H1N1流感疫苗免疫小鼠，能够有效诱导小鼠产生针对H1N1、H3N2、H7N9等不同亚型流感病毒毒株的保护性免疫应答。进一步免疫学机制研究表明，以gp96蛋白为佐剂联合单价灭活流感疫苗免疫小鼠，能够显著增强疫苗特异性T细胞应答反应，有效诱导小鼠产生针对不同毒株的交叉反应性CD8+ T细胞应答，活化多个针对病毒结构蛋白Np、HA、M1、pB1保守结构区域的CD8+ T细胞应答反应。免疫保护实验证明，这6个针对病毒保守结构域的特异性T细胞表位可以发挥协同作用，共同介导gp96佐剂诱导的交叉保护。利用生物信息学方法比对3万余株流感病毒序列，结果表明上述6种保护性T细胞表位能引发交叉保护应答并在所有比对序列中高度保守（下图），提示以gp96为佐剂的新型流感疫苗具有广谱性应用潜力。

孟颂东团队利用汉逊酵母、昆虫杆状病毒等蛋白表达系统实现了临床级别重组gp96蛋白的快速大量制备（J Biotechnol. 151(4):343-9，2011）。下一步将在灵长类动物模型中验证该疫苗的交叉保护潜力。鉴于T细胞应答在清除病毒感染、介导交叉保护中的核心作用，以gp96为佐剂的新型广谱性流感疫苗设计，也为其它重要传染性疾病病原的新型佐剂疫苗研发提供了新的思路。

上述研究已经在线发表在Journal of Virology （https://jvi.asm.org/content/early/2021/04/02/JVI.00507-21），论文的一作是张含，这是该研究组在新型通用流感疫苗研究方面发表的第二篇论文，前期研究已经发表在Vaccine（32(23):2703-11（2014））。该研究得到中科院战略性先导科技专项（B类）（XDB29040000）的资助。

图例: 6个流感病毒保护性保守T细胞表位可引发对不同毒株的交叉免疫保护（A和B），以及在不同毒株中的序列比对结果（C）。