Nature Medicine囊性纤维化患者肺部的关键差异

来自加州大学洛杉矶分校、西奈医学院和囊胞性纤维症基金会的研究人员开发了健康肺和囊胞性纤维症患者肺中的首个细胞分子目录。

今天发表在《Nature Medicine》杂志上的目录揭示了新的细胞亚型，并说明了这种疾病如何改变气道的细胞组成。这一发现可以帮助科学家寻找特定的细胞类型，这些细胞类型是治疗囊性纤维化的基因和细胞疗法的主要目标。

“这项新研究为我们了解健康和患病呼吸道的细胞组成提供了有价值的见解，”Brigitte Gomperts博士说，他是这项研究的合著者，也是加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员。“如果你能理解事物在健康状态下是如何工作的，就更容易看到在疾病状态下发生的细胞和分子变化。”

囊肿性纤维化是一种进行性遗传疾病，影响着全球超过7万人，其起因是CFTR基因的突变。含有由该基因编码的缺陷蛋白的细胞会产生异常粘稠的粘液，在肺部和其他器官中积聚。这种粘液堵塞气道，困住细菌和细菌，导致致命的感染和不可逆的肺损伤。

虽然有几种新疗法可以部分恢复这些受损蛋白的功能，缓解疾病症状，减缓病情发展，提高生活质量，但这些疗法只对那些有可能导致囊性纤维化的许多CFTR突变中的一些人有效。

“我们在治疗囊性纤维化的潜在原因方面取得了巨大进展，但很多人不能从这些药物中受益，”该论文的高级合著者、囊性纤维化基金会治疗实验室干细胞生物学团队的负责人John (Jed) Mahoney说。“这项研究为这种疾病如何改变气道的细胞构成提供了关键的见解，这将使科学家能够更好地针对所有囊性纤维化患者的下一代革命性疗法。”

该研究团队是通过囊性纤维化基金会(Cystic Fibrosis Foundation)的上皮干细胞联盟(Epithelial Stem Cell Consortium)组建的，该联盟汇集了来自美国各地的科学家，他们正在努力识别肺部不同类型的干细胞，并研究它们的功能。由于这些细胞可以自我更新，并不断产生维持、修复和再生气道的特殊细胞，旨在纠正干细胞中CFTR突变的治疗最有希望获得一次性、普遍的疾病治疗。

Gomperts是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的儿科和肺部医学教授，他说:“这个目录代表了在识别那些罕见的能在人的一生中再生气道的干细胞方面迈出的重要一步。我们怀疑，这些细胞可能是未来治疗的目标，可能为导致这种疾病的突变提供长期纠正。”

目录是如何创建的

在这项研究中,Gomperts、Mahoney及其文章的第二作者Barry Stripp对19名囊性纤维化患者（均接受过肺移植）的肺组织样本与19名死于其他原因的患者捐献的健康肺组织样本进行比较。

这三个机构的研究人员采用了相似但不同的方法来分解这些组织，并使用一种称为单细胞RNA测序的技术对它们进行检测，这种技术允许他们串联分析数千个细胞，并根据它们的基因表达模式将它们分为亚型——这就是，哪些基因是开启和关闭的。

生物化学教授、加州大学洛杉矶分校广泛干细胞研究中心成员Stripp说：“这一过程类似于拿一杯冰沙‘不混合’来发现它所含的所有成分，并测量每种成分的用量。”。

利用一种新的基于计算机的生物信息学方法来比较各种细胞的基因表达模式，研究小组能够建立健康气道和囊性纤维化患者的细胞类型和亚型目录，包括一些以前未知的亚型，这些亚型阐明了这种疾病是如何改变呼吸道的细胞景观的。

Stripp说：“我们惊讶地发现囊性纤维化患者的气道与无囊性纤维化患者的气道相比，基底细胞的类型和比例存在差异，基底细胞包括负责修复和再生上气道组织的干细胞。”

特别是，研究人员发现，在基底细胞群中，有相对过剩的细胞似乎正在从基底干细胞过渡到专门的纤毛细胞，纤毛细胞利用其手指状突起清除肺部粘液。

Stripp说：“我们怀疑基底细胞为补充纤毛细胞而发生的改变代表了清除囊性纤维化患者气道内积聚的粘液的尝试失败。”

过渡细胞的增加提供了进一步的证据，表明突变的CFTR基因的表达破坏了气道的正常功能，导致基底干细胞产生特殊细胞的方式发生改变。

接下来，研究人员将继续研究新的数据，以深入了解囊性纤维化如何改变气道的细胞景观——包括为什么会发生这种不成功的转变——并确定长寿命的基底干细胞将是CFTR基因校正的理想靶点。