芬太尼、羟考酮、吗啡——这些物质为许多人所熟悉，它们既是止痛的来源，也是导致令人痛苦的上瘾和死亡的原因。

多年来，科学家们一直试图在阿片类药物强大的止痛特性和其众多的副作用之间找到平衡，但结果大多好坏参半。

由美国国家药物滥用研究所资助的密歇根大学爱德华·f·多米诺研究中心的约翰·特雷纳博士和安德鲁·阿尔特博士和他们的团队致力于通过控制身体自身的疼痛能力来回避这些问题。

所有的阿片类药物——从罂粟衍生的鸦片到海洛因——都作用于大脑和身体其他部位天然存在的受体。其中一种受体，即mu-阿片受体，与体内被称为内源性内啡肽和脑啡肽的天然止痛药结合。作用于阿片受体的药物会导致上瘾，以及嗜睡、呼吸困难、便秘和恶心等不良副作用。

“通常，当你感到疼痛时，你会释放内源性阿片类药物，但它们不够强烈，也不够持久，”Traynor说。该团队长期以来一直假设，一种叫做正变构调节物质可以用来增强人体自身的内啡肽和脑啡肽。在一篇发表在pNAS上的新论文中，他们证明了一种被称为BMS-986122的正变构调节物可以增强脑啡肽激活mu-阿片受体的能力。

更重要的是，与阿片类药物不同，正变构调节剂只在内啡肽或脑啡肽存在的情况下起作用，这意味着它们只会在需要缓解疼痛时起作用。它们不像阿片类药物那样与受体结合，而是在不同的位置结合，从而增强受体对身体镇痛化合物的反应能力。

Traynor解释说:“当你需要脑啡肽时，你会在身体的特定区域以一种脉动的方式释放它们，然后它们会被快速代谢。”“相比之下，像吗啡这样的药物会充斥身体和大脑，并在体内停留几个小时。”

该团队通过分离纯化的受体并测量它对脑啡肽的反应，证明了这种调制器刺激mu-阿片受体的能力。“如果你添加了正变构调制器，你需要的脑啡肽就会少很多。”

其他的电生理学和小鼠实验证实，阿片受体被身体的止痛分子更强烈地激活，从而导致疼痛减轻。相比之下，该调节剂显示出呼吸压抑，便秘和成瘾倾向的副作用大大减少。

Traynor解释说，他们的下一个目标是测量他们在压力或慢性疼痛条件下增强内源性阿片类药物激活的能力，以确保它们是有效的，但不会导致更危险的反应，如呼吸抑制。

Traynor说:“虽然这些分子不能解决阿片类药物危机，但它们可以减缓并防止它再次发生，因为疼痛患者可以服用这种类型的药物，而不是传统的阿片类药物。”

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"positive allosteric modulation of the mu-opioid receptor produces analgesia with reduced side effects," proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: 10.1073/pnas.2000017118