DNA分子在细胞核中不是裸露的。取而代之的是，在不同蛋白质的帮助下，它以一种非常有组织的方式折叠起来，以建立遗传信息的独特空间组织。这种三维空间基因组组织是我们基因调控的基础，必须由每个个体在早期胚胎发生过程中重新建立。弗莱堡免疫生物学和表观遗传学MpI的研究人员与巴塞尔Friedrich Mischer研究所的同事合作，现在揭示了Hp1a蛋白在受精后3D基因组重组中的一个未知的关键作用。这项发表在科学期刊《Nature》上的研究表明，Hp1a是一种表观遗传调控因子，参与建立果蝇早期胚胎基因组的整体结构。

人类基因组的信息由大约30亿个DNA碱基对编码并包装成23对染色体。如果所有的染色体都能解开并线性排列，它们将是一条大约2米长的细线。DNA分子必须被广泛地包装，以适应核的大小在微米范围内DNA线并不是简单地塞进细胞核。相反，它是以一种非常有组织的方式折叠起来的，以确保基因组的不同部分，有时彼此相隔几千个碱基对，能够相互交流以获得适当的基因功能。

这个包装的一部分是组蛋白，起着缠绕DNA的作用。这种DNA和蛋白质的复合体称为染色质。因此，染色质是将遗传物质进一步包装成染色体的基础，染色体的结构以其特有的交叉形状而闻名。染色体本身在细胞核内占据不同的位置，称为染色体区域，这也使得基因组的有效包装和组织成为可能。

促成这种三维染色质组织的完整机制仍有待探索。

现在，弗莱堡免疫生物学和表观遗传学MpI组长Nicola Iovino实验室与Friedrich Miescher研究所的Luca Giorgetti合作，展示了异染色质蛋白1a（Hp1a）在受精后3D染色质结构重组中的基本作用。通过将果蝇基因与3D基因组建模相结合，他们发现，在早期胚胎发育过程中，Hp1a需要在多个层次上建立正确的染色质3D结构。

早期胚胎作为研究染色质重编程的模型

包装程度以及相应的基因活性受表观遗传修饰的影响。这些是安装在组蛋白上的小化学基团。进行这些表观遗传修饰的蛋白质可以被认为是特定表观遗传修饰的写入者、擦除者或读取器。“我们发现在果蝇的早期胚胎发育过程中，阅读蛋白Hp1a是建立染色质结构所必需的，”该研究的第一作者Fides Zenk说。

早期胚胎发育是研究染色质组织过程的一个特别有趣的时间窗口。受精时，两个高度特化的细胞——精子和卵子——融合。由此产生的全能合子最终将产生身体的所有不同细胞。有趣的是，大多数形成染色质的表观遗传修饰被删除，必须从头建立。在果蝇中，Iovino实验室先前已经表明受精后染色质经历了重大的重组事件。因此，它是研究染色质结构建立过程的理想模型系统。

三维基因组结构的从头建立

受精后合子的基因组第一次被激活时，它会触发包括聚类在内的全球从头三维染色质重组着丝粒周围高度致密的区域（着丝粒周围），染色体臂的折叠和染色体分为活跃区和非活跃区。“我们确定Hp1a是维持个体染色体完整性所必需的重要表观遗传调节因子，同时也是建立早期胚胎基因组整体结构的核心，”Nicola Iovino说。

3D基因组模拟

这些在果蝇胚胎中收集的发现和数据随后被Friedrich Miescher研究所（FMI）的合作者在Luca-Giorgetti的带领下建立了真实的染色体三维模型。细胞核内的染色体是聚合物，非常大的分子由更小的组分链（单体）组成——在这种情况下，连续的DNA碱基对和DNA结合蛋白共同构成染色质纤维。像所有其他聚合物一样，无论是丝、聚乙烯还是聚酯，染色质都遵循一套普遍的物理定律，这套定律是由一个被称为“聚合物物理学”的物理学分支所描述的。这些规律可以被编码到计算机程序中，用来模拟细胞核中染色体的三维形状。

“这种方法的优点是可以模拟大量突变的影响。这使得研究人员能够探索超出实验范围的情况，例如需要多年实验室工作的许多不同蛋白质的同时消耗。通过将模拟结果与实验结果进行比较，这种方法还可以检验建立在实验观察基础上的有关机制的其他假设，”Friedrich Miescher研究所的小组组长Luca Giorgeti说。FMI研究人员利用整个果蝇基因组的聚合物模型提出了一个问题：根据聚合物物理学的基本定律，一种蛋白质——Hp1——的缺失是否可能导致细胞核中染色体组合和形状的巨大变化？还是需要其他机制来解释实验观察结果？

该研究的第一作者之一Yinxiu Zhan说：“我们发现，在模拟实验中，蛋白质与其结合位点的去除占了全部实验结果的比例，从而进一步证实了Hp1在建立基因组三维结构中起着关键作用。”

Journal Reference:

Fides Zenk, Yinxiu Zhan, pavel Kos, Eva Löser, Nazerke Atinbayeva, Melanie Schächtle, Guido Tiana, Luca Giorgetti, Nicola Iovino. Hp1 drives de novo 3D genome reorganization in early Drosophila embryos. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03460-z