英国、南非和巴西迅速蔓延的冠状病毒变种引发了人们对COVID-19疫苗是否能预防它们的担忧和疑问。波士顿儿童医院的陈冰博士领导的一项新研究分析了冠状病毒刺突蛋白的结构如何随着D614G突变发生变化——这三种变异都携带这种突变——并展示了这些变异能够更快传播的原因。该研究小组将其发现发表在2020年3月16日的《科学》杂志上。

陈的研究小组用低温电子显微镜(cryo-EM)对这些刺突蛋白进行了成像，这种显微镜的分辨率可达原子水平。他们发现，与最初的SARS-CoV-2病毒相比，D614G突变(取代了刺突蛋白遗传密码中的一个氨基酸“字母”)使刺突更稳定。因此，更多的功能性刺突可以与我们细胞的ACE2受体结合，使病毒更具传染性。

防止钉鞋形状变化

在最初的冠状病毒中，刺突蛋白会与ACE2受体结合，然后戏剧性地改变形状，折叠在自己身上。这使得病毒能够将自己的细胞膜与我们自身的细胞膜融合并进入体内。然而，正如陈和同事在2020年7月报告的那样，刺突蛋白有时会在病毒与细胞结合之前过早地改变形状并分解。虽然这种形状的改变减缓了病毒的速度，但也使我们的免疫系统更难控制病毒。

“因为最初的刺突蛋白会游离，它不足以引起强烈的中和性抗体反应，”Chen说。

当Chen和同事们对突变的刺突蛋白进行成像时，他们发现D614G突变通过阻止过早的形状变化来稳定刺突。有趣的是，这种突变也使得刺突蛋白与血管紧张素转换酶受体的结合更弱，但事实上，刺突蛋白不太容易过早分解，这使得病毒总体上更具传染性。

“假设最初的病毒有100个刺突，”陈说。“因为形状不稳定，你可能只有50%的功能。在G614变异中，可能有90%是功能性的，所以即使它们没有结合得很好，你感染的可能性也更大。”

陈建议，重新设计的疫苗应该包含这种突变的刺突蛋白的编码。他说，针对更稳定的刺突形状应该使任何基于刺突的疫苗(如Moderna、辉瑞和强生疫苗)更有可能引发保护性中和抗体。

未来方向:阻断冠状病毒进入的药物

Chen和他的同事们正在进一步应用结构生物学来更好地了解SARS-CoV-2是如何与ACE2受体结合的，并着眼于阻断病毒进入我们细胞的治疗方法。

今年1月，该研究小组在《自然结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)上发表文章称，一种结构工程“诱饵”ACE2蛋白与病毒的结合强度是人体自身ACE2蛋白的200倍。诱饵在细胞培养中有效抑制病毒，表明它可能是一种抗covid -19治疗方法。陈教授现在正计划将这项研究推进到动物模型上。

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陈是《科学》杂志上这篇论文的高级研究员。波士顿儿童分子医学部张军和蔡永飞为共同第一作者。合著者有波士顿儿童学校的萧天舒、彭汉琴、索菲亚·瑞斯-沃洛克和彼得·斯里兹;Codex BioSolutions, Inc.的陆建明，哈佛结构生物学低温电子成像中心(Harvard Medical School)的Sarah Sterling和Richard Walsh Jr.;哈佛医学院蛋白质创新研究所的朱海孙、亚历克·伍斯利和杨伟。该研究得到了美国国立卫生研究院(AI147884, AI147884- 01a1s1, AI141002, AI127193)、MassCpR颁发的COVID-19奖和Emergent Ventures的资助。

关于波士顿儿童医院

波士顿儿童医院是美国新闻与世界报道排名第一的全国儿童医院，是哈佛医学院的初级儿科教学附属机构。它是世界上最大的儿科医疗中心研究企业，自1869年以来，它的发现使儿童和成人都受益。今天，3000名研究人员和科研人员组成了波士顿儿童研究社区，其中包括9名国家科学院成员、23名国家科学院成员和12名霍华德·休斯医学研究人员。作为一个为儿童建立的20个床位的医院，波士顿儿童现在是一个415个床位的儿童和青少年保健综合中心。更多信息，请访问我们的发现博客，并关注我们的社交媒体@BostonChildrens， @BCH_Innovation, Facebook和YouTube。