没有什么是比年龄更容易导致患癌的危险因素了：在确诊时，所有癌症患者的中位年龄为66岁。然而，那一刻是多年来肿瘤秘密生长的顶点，迄今为止，癌症研究领域一个重要问题仍然没有答案：癌症何时首次出现？

根据哈佛医学院等处的一项最新研究，至少在某些情况下，最初的致癌突变可能早在40年前就出现了。

这一研究团队重建了两个罕见血癌患者的癌细胞谱系史，计算了导致这种疾病的基因突变首次出现的时间。一名63岁的患者在19岁左右发病；一名34岁的患者在9岁左右发病。

这项重要的研究结果发表在3月4日出版的Cell Stem Cell杂志上.

越来越多的证据表明，癌症在表现为一种独特的疾病之前，会在很长一段时间内缓慢发展。研究结果还提出了一些见解，可以为早期发现、预防或干预提供新的方法。

“对于这两位患者来说，他们几乎都有一种儿童疾病，仅仅用了几十年的时间才显现出来，这是非常令人惊讶的，”研究作者Sahand Hormoz说，“我想我们的研究迫使我们问，癌症什么时候开始，健康什么时候停止？”

越来越多的人认为这是一个没有明确界限的连续进程，这就引出了另一个问题：我们什么时候应该寻找癌症？

在他们的研究中，Hormoz和同事们重点研究了骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative neoplasms，MpNs），这是一种罕见的血癌类型，涉及异常的血细胞生产过剩。大多数MpN与JAK2基因的一种特殊突变有关。当这种突变发生在骨髓干细胞（人体的血细胞生产工厂）中时，它会错误地激活JAK2并引发过量生产。

为了确定个体癌症的起源，研究小组从两名由JAK2突变驱动的MpN患者身上采集了骨髓干细胞。研究人员从每位患者身上分离出一些含有这种突变的干细胞和正常干细胞，然后对每个细胞的整个基因组进行测序。

随着时间的推移，细胞基因组随机获得所谓的体细胞突变——非遗传的、自发的变化，这些变化基本上是无害的。一般从同一母细胞分裂出来的两个细胞将具有非常相似的体细胞突变指纹，但两个远亲的细胞在许多代以前共享一个共同的祖先，因为它们有时间分别积累突变，所以它们的共同突变会更少，这描绘了细胞之间的关系和共同祖先，例如病人的干细胞——这一过程类似于研究黑猩猩和人类之间的关系。

“我们可以重建这些癌细胞的进化历史，追溯到起源的细胞，即第一次突变的共同祖先”，Hormoz说，结合突变累积率的计算，研究小组可以估计JAK2突变何时第一次发生。在63岁时第一次被诊断为MpN的患者中，研究小组发现突变发生在44年前，19岁。在34岁诊断的病人中，它在9岁时出现。

通过观察细胞之间的关系，研究人员还可以估计携带突变的细胞的数量，使他们能够重建疾病进展的历史。

“最初，有一个细胞有突变。在接下来的10年里，只有大约100个癌细胞，随着时间的推移，这个数字呈指数级增长，变得越来越多。我们一直认为癌症需要很长时间才能成为一种明显的疾病，但直到现在还没有人如此明确地表明这一点。”

研究小组发现，JAK2突变赋予癌症细胞一定的适应性优势，帮助癌细胞在长时间内与正常骨髓干细胞竞争。这种选择性优势的重要性是某些个体疾病进展更快的一个可能解释，例如34岁时被诊断为MpN的患者。

在其他实验中，研究小组对来自7个不同MpN患者的数千个骨髓干细胞进行了单细胞基因表达分析。这些分析表明，JAK2突变可以促使干细胞优先产生某些类型的血细胞，这可能有助于科学家更好地理解各种MpN类型之间的差异。

总之，这项研究的结果提出了研发新诊断方法的可能性。“对我来说，最令人兴奋的事情是思考我们在什么时候可以检测出这些癌症，如果患者在其突变首次出现40年后才走进诊所，我们能更早发现吗？我们能在病人知道自己得了癌症之前阻止癌症的发展吗？这将是我们的终极梦想。”

研究人员现在正在进一步完善他们研究癌症史的方法，目的是帮助未来的临床决策。

虽然他们的方法可以推广到其他类型的癌症，但Hormoz指出，MpN是由生长非常缓慢的干细胞中的单一突变驱动的。其他癌症可能是由多种突变或生长较快的细胞类型引起的，需要进一步的研究来更好地了解癌症之间进化史的差异。

研究小组目前的工作包括开发早期检测技术，重建更多癌细胞的历史，“即使我们能及早发现致癌突变，我们的挑战在于预测哪些患者有发展成癌症的风险，哪些患者没有。回顾过去可以告诉我们一些关于未来的事情，我认为历史分析，可以让我们对如何诊断和干预有新的见解。”

（生物通）

原文标题：

Debra Van Egeren, Javier Escabi, Maximilian Nguyen, Shichen Liu, Christopher R. Reilly, Sachin patel, Baransel Kamaz, Maria Kalyva, Daniel J. DeAngelo, Ilene Galinsky, Martha Wadleigh, Eric S. Winer, Marlise R. Luskin, Richard M. Stone, Jacqueline S. Garcia, Gabriela S. Hobbs, Fernando D. Camargo, Franziska Michor, Ann Mullally, Isidro Cortes-Ciriano, Sahand Hormoz. Reconstructing the Lineage Histories and Differentiation Trajectories of Individual Cancer Cells in Myeloproliferative Neoplasms. Cell Stem Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.stem.2021.02.001