新的研究表明，这些序列中突变率的升高在决定整个基因组中突变率的区域差异方面起着重要作用。破译突变率区域变异的模式和原因对于理解进化和预测可能导致疾病的新突变位点都很重要。

宾夕法尼亚州立大学在《Nucleic Acids Research》上发表了一篇论文。

“大多数情况下，我们认为DNA是典型的双螺旋结构；这种基本形式被称为‘B-DNA’，”该论文的第一作者之一、宾夕法尼亚州立大学研究生、现任美国国家癌症研究所博士后的Wilfried Guiblet说。“但是，多达13%的人类基因组可以折叠成不同的构象，称为‘非B型DNA’。我们想探索这种非B型DNA在我们看到的基因组不同区域突变率的变异中所起的作用（如果有的话）。”

根据DNA序列的不同，非B型DNA可以折叠成多种不同的构象。例如G-四链体、Z-DNA、H-DNA、滑动链和各种其他构象。最近的研究表明，非B型DNA在细胞过程中起着关键作用，包括基因组复制和DNA转录成RNA，非B型DNA序列的突变与遗传疾病有关。

“在先前的一项研究中，我们发现使用与细胞中相似的DNA复制过程，聚合过程中非B类DNA的错误率更高，”宾夕法尼亚州立大学生命科学系主任、研究小组负责人之一Verne M.Willaman说。“我们认为这是因为在测序过程中复制DNA的酶很难通过非B型DNA进行读取。在这里，我们想看看在活细胞中是否存在类似的现象。”

研究小组在两个不同的时间尺度上比较了B型和非B型DNA的突变率。为了观察相对较新的变化，他们利用一个现有的人类DNA序列数据库来识别个体核苷酸。这些“单核苷酸多态性”（SNps）代表了人类基因组中在过去某个时刻至少有一个个体发生突变的地方。为了观察更古老的变化，研究小组还比较了人类基因组序列和猩猩基因组。

他们还研究了人类基因组的多个空间尺度，以测试非B基因是否影响相邻和更远核苷酸的突变率。

该论文的第一作者Marzia A.Cremona说：“为了确定B型和非B型DNA突变率的差异，我们使用了‘功能数据分析’中的统计工具，将数据作为曲线进行比较，而不是单个数据点。这些方法为我们提供了统计能力，可以对比不同类型的非B-DNA与B-DNA对照的突变率。”

对于大多数类型的非B型DNA，研究小组发现突变率增加。这些差异足以使非B型DNA突变率影响其周围区域的变异。这些差异也有助于解释在数百万个核苷酸的基因组中可以看到的大部分变异。

宾夕法尼亚州立大学生命科学统计系主席、研究小组组长之一Francesca Chiaromonte说：“当我们研究影响整个基因组突变率区域差异的所有已知因素时，非B型DNA是最大的贡献者。我们已经从很多不同的角度研究了突变率的区域差异。非B型DNA是导致这种变异的主要因素，这是一个重要的发现。”

“我们的研究结果具有重要的医学意义，”宾夕法尼亚州立大学医学院病理学、生物化学和分子生物学教授、宾夕法尼亚州立癌症研究所研究员、论文作者和研究小组长期合作者Kristin Eckert说。“例如，人类遗传学家在评估人类遗传疾病的候选基因变异时，应该考虑一个基因座形成非B基因的潜力。我们目前和未来的研究重点是揭示非B型DNA突变率升高背后的机制基础。”

由于其突变率的增加，非B型DNA序列可能是遗传变异的重要来源，是进化变化的最终来源。

原文检索：Non-B DNA: a major contributor to small- and large-scale variation in nucleotide substitution frequencies across the genome

（生物通：伍松）