由西奈山伊坎医学院(Icahn Mount Sinai)领导的研究小组建立了第一个用于描述急性髓细胞白血病(AML)从早期到晚期的演变过程的细胞模型。

这一研究成果公布在2月的Cell Stem Cell杂志上,研究人员利用基因编辑技术改变使细胞恶变的基因,从而能够确定疾病早期的潜在治疗靶标。

治疗靶标不仅可以应用于AML,而且还可以应用于血癌骨髓增生异常综合症和克隆性造血,这通常是白血病前期疾病。

“我们从头开始构建了一种白血病模型,该模型表征了疾病进展的分子变化,使我们能够鉴定出会发展为治疗靶点的最早事件,”伊坎山西奈大学肿瘤学教授,医学博士Eirini papapetrou表示,“通过创建第一个追踪人类白血病演变的细胞模型,我们相信已经朝着揭开该疾病的细胞生物学方向迈出了重要一步。我们已经确定了在疾病过程早期发生的分子脆弱性,这可能导致针对AML的改进生物标记物和新颖的治疗方法,过去这些靶标让医学界感到十分迷惑。”

AML是血液和骨髓的癌症,血液和骨髓是制造血细胞的骨头内部的海绵状组织。该疾病主要影响白细胞,是成年人中最常见的白血病之一,在美国每年有超过20,000例新诊断病例。尽管近年来已针对该疾病引入了几种新药,但它们仍未显著改变患者的预后或存活率。

研究人员通过CRISpR介导的基因编辑引入导致白血病的特定基因突变,他们决心更好地了解白血病进化的连续阶段。 CRISpR是一种功能强大的工具,它使研究团队能够改变诱导多能干细胞(ipSC)中的DNA序列,从而创建一个具有不断增加的突变基因的模型,这些突变基因表现出与人类髓样疾病对应的渐进性恶性特征。 CRISpR基因编辑使用Cas9,这种酶的作用就像一把分子剪刀,具有剪切DNA链的能力。通过使用这些工具,研究人员能够概括说明正常细胞向恶性细胞的逐步转化。

papapetrou博士解释说:“ CRISpR/Cas9和ipSC技术为我们提供了独特的机会来表征AML各个阶段之间转换的基础变化,并利用这些变化的模式来确定靶基因,以便进行早期干预。”

具体来说,研究人员发现炎症和先天免疫途径构成了此类早期靶标,并证明了这些途径的抑制剂,正在血液癌和免疫相关疾病中进行试验的疗法可能是AML和骨髓增生异常综合征的有前途的治疗方式。

(生物通)

原文链接:

http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2021.01.011