不寻常的DNA折叠增加了突变率
与人类基因组中的其他区域相比,能够折叠成经典双螺旋以外形状的DNA序列往往具有更高的突变率。新的研究表明,这些序列中突变率的升高在决定整个基因组中突变率的区域差异方面起着重要作用。破译突变率区域性变异的模式和原因对于理解进化和预测可能导致疾病的新突变位点都很重要。
一篇由宾夕法尼亚州立大学科学家组成的研究小组的论文可以在《核酸研究》杂志上在线查到“我们认为DNA是经典的双螺旋的时候;这种基本形式被称为‘B-DNA’,”Wilfried Guiblet说,他是这篇论文的第一作者,当时是宾夕法尼亚州立大学的研究生,现在是国家癌症研究所的博士后学者但是,高达13%的人类基因组可以折叠成不同的构象,称为“非B型DNA”。我们想探索它的作用,如果有的话,这种非B型DNA参与了我们在基因组不同区域的突变率中看到的变异。”
非B型DNA可以折叠成许多不同的构象,这取决于潜在的DNA序列。例如G-四链体、Z-DNA、H-DNA、滑动链和各种其他构象。最近的研究表明,非B型DNA在细胞过程中起着关键作用,包括基因组复制和DNA转录成RNA,非B型序列的突变与遗传疾病有关宾州州立大学生命科学系主任、研究小组负责人之一的Verne M.Willaman说:“在聚合过程中,使用与细胞相似的DNA复制过程,非B类DNA的错误率更高。”我们认为这是因为在测序过程中复制DNA的酶很难通过非B型DNA进行读取。在这里,我们想看看在活细胞中是否存在类似的现象。”
研究小组比较了在两个不同时间尺度上B-和非B-DNA的突变率。为了观察相对较新的变化,他们利用一个现有的人类DNA序列数据库来识别个体核苷酸——DNA字母表中的字母——在人类中是不同的。这些“单核苷酸多态性”(SNps)代表了人类基因组中在过去某个时刻至少有一个个体发生突变的地方。看看更古老的变化,研究小组还将人类基因组序列与红毛猩猩的基因组进行了比较他们还研究了人类基因组的多个空间尺度,为了测试非B型DNA是否会影响相邻或更远核苷酸的突变率,Marzia A.Cremona说:“为了确定B型DNA和非B型DNA之间的突变率差异,我们使用了‘功能数据分析’中的统计工具,将数据作为曲线进行比较,而不是查看单个数据点。”,该论文的第一作者之一,当时是宾州州立大学的博士后研究员,现在是加拿大魁北克拉瓦尔大学的助理教授。”这些方法为我们提供了将各种类型的非B-DNA的突变率与B-DNA对照进行对比的统计能力。”
对于大多数类型的非B-DNA,研究小组发现突变率增加。这些差异足以使非B型DNA突变率影响其周围区域的变异。这些差异也有助于解释基因组上数百万个核苷酸的大部分变异。
“当我们研究影响整个基因组突变率区域变异的所有已知因素时,非B型DNA是最大的贡献者,”Francesca Chiaromonte说,哈克是宾州州立大学生命科学统计系的主席,也是研究团队的领导者之一。”我们已经从很多不同的角度研究了突变率的区域差异。非B型DNA是导致这种变异的主要因素,这是一个重要的发现。“我们的研究结果具有重要的医学意义,”该论文作者、宾夕法尼亚州立大学医学院病理学、生物化学和分子生物学教授Kristin Eckert说,以及团队的长期合作者。”例如,人类遗传学家在评估人类遗传疾病的候选基因变异时,应该考虑一个基因座形成非B基因的潜力。我们当前和未来的研究重点是揭示非B型DNA突变率升高背后的机制基础。“研究结果也具有进化意义。”
“我们知道自然选择可以影响基因组的变异,因此在本研究中,我们只研究了我们认为不受影响的基因组区域“选择的影响,”宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授、研究小组组长之一黄毅飞说这使我们能够为每种类型的非B型DNA建立一个基线突变率,将来我们可能会用它来帮助识别这些序列中的自然选择特征。”
由于它们的突变率增加,非B型DNA序列可能是遗传变异的一个重要来源,宾夕法尼亚州立大学癌症研究所研究员马科娃说:“突变通常被认为是非常罕见的,当我们在不同的个体中看到相同的突变时,我们的假设是这些个体有一个共同的祖先将突变传给了他们。”但有可能在某些非B型DNA区域的突变率如此之高,以至于同一个突变可能在几个不同的个体中独立发生。如果这是真的,它将改变我们对进化的看法。”
Journal Reference:
Wilfried M.Guiblet, Marzia A Cremona, Robert S Harris, Di Chen, Kristin A Eckert, Francesca Chiaromonte, Yi-Fei Huang, Kateryna D Makova. Non-B DNA: a major contributor to small- and large-scale variation in nucleotide substitution frequencies across the genome. Nucleic Acids Research, 2021; DOI: 10.1093/nar/gkaa1269Cite This page:
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