在胚胎发育的过程中，受精卵逐渐发育成具有不同组织和器官的完整生物体，尽管每个细胞的遗传信息完全相同，但它们的表型却大相径庭。复杂的分子机制调节体内的细胞去完成每个任务，并确定每个基因激活的时间和地点。

表观遗传调控因子是这个分子机制中的一部分，可以在不改变遗传信息的情况下修饰DNA分子的“包装”。具体而言，它们起到标记DNA的作用，控制每个细胞中的哪些部分可以访问。

大多数的调控因子都是必不可少的，缺少它们的胚胎往往在器官开始出现的发育时期死亡。不过，每个细胞中的调控因子往往有着特定的功能，使得研究更为棘手。这些蛋白不仅与胚胎发育有关，而且与癌症形成有关。

研究人员近日成功阐明了表观遗传调控因子对胚胎发育的重要性。马克斯•普朗克分子遗传学研究所的Stefanie Grosswendt和Helene Kretzmer以及哈佛大学的Zachary Smith为文章的共同一作。

在研究过程中，他们首先分析了10个最重要的表观遗传调控因子。利用CRISpR-Cas9系统，他们特异性地去除了受精卵母细胞中编码调控因子的基因，然后在几天后观察对胚胎发育的影响。

在胚胎发育6-9天后，研究人员检查了因缺乏相应调控因子而导致的解剖和分子变化。他们发现，许多胚胎的细胞组成发生了实质性的变化。一些类型的细胞数量过多，而另一些细胞则根本没有。

为了在分子水平上理解这些变化，研究人员以成百上千个胚胎单细胞为对象，系统地去除了单个表观遗传调控因子。他们对近28万个细胞的RNA分子进行测序，以研究功能缺失的影响。

他们将重点放在了发育阶段，在此时期，表观遗传调控因子尤为重要。在比较改变和未改变胚胎的数据后，他们鉴定出失调的基因，以及生产过度或生产不足的细胞类型。通过这幅整体图像，他们能够推断出许多过去未知的功能。

八天大的小鼠胚胎看上去有点像海马，还没有任何器官。研究人员表示：“人们往往只能通过早期胚胎的外观去猜测哪些结构和器官将会形成，哪些不会。然而测序能够为我们提供更加精准且高分辨率的视图。”

他们发现，表观遗传调控因子polycomb（pRC2）的去除有着特别明显的影响。“若没有pRC2，胚胎在八天半后看起来是卵状的，特别小，这是不正常的，”Kretzmer谈道。“我们发现DNA的包装方式发生了巨大变化，这种变化的发生时间要早得多，远远早于胚胎出现形态异常。”

研究人员发现，pRC2负责限制生殖系祖细胞的数量，这些祖细胞后来发育成精子和卵细胞。若缺乏pRC2，胚胎会产生过多数量的祖细胞，失去其形状，并在短时间内死亡。

这项研究的负责人Alexander Meissner表示：“与新技术结合使用，我们解决了25年来悬而未决的问题。我们现在能够更好地了解表观遗传调控因子如何在体内排列不同类型的细胞。”未来，他们将结合转录因子或生长因子开展进一步的研究。（生物通 薄荷）

原文检索

Grosswendt, S., Kretzmer, H., Smith, Z.D. et al. Epigenetic regulator function through mouse gastrulation. Nature 584, 102–108 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2552-x