蛋白质翻译后修饰(post-Translational Modification, pTM)在生命体基因表达、信号通路转导以及细胞分裂等基本进程中均具有十分重要的作用。蛋白质泛素化(ubiquitination)作为一种常见的蛋白质翻译后修饰，是一个可逆的过程。蛋白质的泛素化修饰过程是通过多酶级联反应将泛素结合到靶蛋白上，而蛋白质的去泛素化则是通过去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)将泛素分子与蛋白质分开。蛋白质的泛素化和去泛素化过程在体内构成了动态的平衡，目前认为是肿瘤、神经退行性疾病等许多重大疾病的重要药物靶标。

USp14是与蛋白酶体结合的主要去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)之一，目前认为其主要功能是防止体内蛋白质被错误泛素化，从而参与调控蛋白降解过程，多项研究证明其在神经系统功能调控及肿瘤发生发展中具有重要作用，而且已有多个针对此靶点的小分子抑制剂用于抗肿瘤药物研发。

在一项最新研究中，来自湖北理工学院，中科院上海药物研究所和复旦大学中山医院的研究人员发表了题为“proteome-wide analysis of USp14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN”的文章，通过多种蛋白质组学手段，系统性挖掘了USp14的底物靶蛋白，阐明了USp14在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的作用机制。

当前人类基因组中据推测大约编码了98种去泛素化酶，其中去泛素化酶USp14通过与蛋白酶体19S调节颗粒中的Rpn1可逆的结合，极大地增强了其去泛素化作用。近年来的研究表明，去泛素化酶USp14在信号通路转导、神经系统功能以及肿瘤发生发展等中具有重要作用，而且已经有很多针对该靶点的抗肿瘤药物研究并取得了一定的成果。然而，USp14是否还参与其它的生理病理过程，目前还不清楚。

在这篇文章中，研究人员合作发现肥胖小鼠的USp14蛋白表达显著增加。他们利用稳定表达和敲除USp14的细胞系，通过大规模蛋白质-蛋白质相互作用组学，定量蛋白质组学以及泛素化组学的联合运用，以及生物信息学的综合分析发现，甘油三酯合成关键酶——脂肪酸合成酶（FASN）是USp14的靶分子之一。

之后，研究团队进一步研究发现UpS14基因敲除小鼠的FASN表达水平降低，但通过静脉注射使USp14过表达之后，可以增加小鼠FASN蛋白水平，还可以使肝脏和血浆中甘油三酯水平升高，增加肝脏脂质沉积。同时，USp14沉默可以改善脂肪肝与胰岛素敏感性。综合而言，肥胖小鼠USp14表达增高，可以使FASN泛素化水平降低，使FASN蛋白稳定性增高，使甘油三酯合成增加，最终造成NAFLD水平增高。

这项研究工作揭示了泛素化酶USp14在脂肪肝发生发展中的重要新机制，并提示其作为治疗脂肪肝和相关代谢性疾病的潜在药物靶标。

原文标题：

proteome-wide analysis of USp14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN