上海交通大学医学院细胞分化和凋亡教育部重点实验室在《Nature Communication》报告存在于细胞核内的pTEN蛋白通过与mRNA剪接体相互作用，调控前体mRNA（pre-mRNA）的可变剪接，进而干预高尔基体的伸展和分泌，发挥其肿瘤抑制作用。

pTEN是最重要的肿瘤抑制基因之一。广为人知的是，它通过脂质磷酸酶功能抑制磷脂酰肌醇3-激酶的酶活。然而，新近研究表明，缺失磷酸酶活性的pTEN突变体仍然具有较强的肿瘤抑制功能，而定位于细胞核内的pTEN蛋白主要行使磷酸酶非依赖的功能，提示核pTEN蛋白在肿瘤抑制功能中的重要性。

但是，目前关于核pTEN的抗肿瘤作用的分子机制尚知之甚少。陈国强课题组利用蛋白质相互作用组学技术，鉴定到136个与核pTEN相互作用的蛋白质。其中，38个属于剪接体的组成成分。进一步的研究发现， pTEN与剪接体蛋白紧密结合并且调控剪接体组装。在此基础上，他们利用蛋白质芯片技术，发现并证实pTEN能够和剪接体蛋白U2AF2直接相互作用，影响其被剪接体招募的过程。

真核生物的基因表达在RNA水平受到多个层面的精细调控。其中之一就是mRNA剪接，即移除前体mRNA中的内含子并拼接外显子成为成熟mRNA。可变或选择性剪接过程在不同组织和发育过程中都受到严密调控，其失调与包括肿瘤在内的许多疾病都密切相关。

课题组借助高通量测序方法和生物信息学手段，发现核pTEN可以从整体层面调控前体mRNA的可变剪接，并鉴定了一批受到pTEN调控的可变剪接事件。通过分析肿瘤样本中这些可变剪接事件的发生频率、与pTEN的相关性以及与病人生存期的关系，发现相当一部分pTEN调控的可变剪接事件与肿瘤的发生发展密切相关。

课题组发现，高尔基体相关功能基因GOLGA2的可变剪接是核pTEN所调控的可变剪接事件之一。pTEN缺失使得其在新定义的外显子2b处发生剪接跳跃，产生了更多不含有外显子2b的变体。这一可变剪接事件的发生使得高尔基体变得更为伸展，分泌功能大幅增强，进而介导了pTEN缺失肿瘤的生长优势。在此基础上，利用pTEN缺失细胞依赖于较强分泌功能的这一特点，课题组发现分泌抑制剂BFA和GCA能够选择性地杀死pTEN缺失的肿瘤细胞。这项研究不仅揭示了细胞核内pTEN蛋白发挥抑癌作用的全新机制，同时也为pTEN缺失肿瘤的靶向治疗提供了新的思路。

该论文由细胞分化和凋亡教育部重点实验室沈少明博士（同时为共同通讯作者）和上海生命科学研究院健康科学研究所冀颜博士为论文第一作者，陈国强教授为通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金重点项目和创新研究群体、科技部重大研究计划等的支持。

原文标题：

Nuclear pTEN safeguards pre-mRNA splicing to link Golgi apparatus for its tumor suppressive role