生物通报道 第二军医大学东方肝胆外科医院的王红阳（Hong-Yang Wang）院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇。

2016年5月，王红阳院士在癌症研究中接连取得重要成果，四篇研究论文发表在、Cancer Cell、Hepatology、J Exp Med和Journal of Hepatology杂志上。

本月9日，王红阳院士与长征医院泌尿外科的王林辉教授合作证实，外泌体传送的lncARSR通过发挥竞争性内源RNA（ceRNA）作用，在肾癌中促进了舒尼替尼（Sunitinib）耐药。这一重要的研究发现发布在Cancer Cell杂志上（王红阳院士、王林辉教授CancerCell发表lncRNA重要发现 ）。

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5月3日，王红阳院士和第二军医大学的杨文博士还领导研究人员，证实了β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌进展和索拉菲尼耐药中发挥重要作用。这项研究发布在国际著名肝脏疾病杂志Journal of Hepatology（最新影响因子11.665）（王红阳院士JournalofHepatology发表肝癌神经调控新成果）上。

Gankyrin has an antioxidative role through the feedback regulation of Nrf2 in hepatocellular carcinoma.J Exp Med. 2016 May 2;213(5):859-75. doi: 10.1084/jem.20151208. Epub 2016 Apr 18.

氧化应激状态在肝细胞癌(HCC)的发生与发展中起重要作用。通常情况下，活性氧(ROS)的水平受到响应细胞应激源的一个可诱导抗氧化剂程序的严密控制。然而目前尚不清楚HCC细胞响应过度氧化应激的机制。

在这篇文章中，王红阳院士领导研究人员发现了gankyrin与Nrf2之间的一个反馈回路维持了HCC细胞中的稳态。Gankyrin是在人类HCC中过表达的一种癌蛋白。机制研究发现，gankyrin与Keap1的Kelch结构域互作，有效地与Nrf2竞争结合Keap1。HCC细胞中gankyrin表达增高可阻止Nrf2与Keap1结合，抑制蛋白酶体介导的Nrf2降解。

有趣地是，Nrf2累积和易位通过结合gankyrin启动子的ARE元件提高了gankyrin转录。这一涉及gankyrin和Nrf2的正反馈调控调节了一系列的抗氧化酶，由此降低了细胞内的ROS，赋予了一种更加稳定的细胞内环境，防止了过度氧化应激诱导的线粒体损伤和细胞死亡。

研究结果表明，gankyrin是细胞氧化还原稳态的一个调控因子，连接了氧化应激和HCC的形成。

Hepatocellular carcinoma repression by TNFα-mediated synergistic lethal effect of mitosis defect-induced senescence and cell death sensitization.Hepatology. 2016 May 14. doi: 10.1002/hep.28637.

HCC是一种缺乏有效治疗方法的癌症。尽管已提出了几种HCC的治疗措施，例如诱导衰老、抑制有丝分裂和促进癌细胞死亡。然而，来自其他癌症的数据表明单独采用这些方法未必有效。

Survivin是一种在有丝分裂和细胞存活中发挥双重作用的凋亡抑制蛋白(IAp)。在这篇文章中，王红阳院士与中科院上海生命科学院上海生化和细胞研究所的惠利健(Lijian Hui)研究员合作，通过遗传靶向Survivin，鉴别出了在恶性HCCs中TNFα介导的、衰老与凋亡敏感之间的一种协同致死效应。

Survivin缺乏可导致HCC细胞有丝分裂缺陷相关的衰老，触发局部炎症并提高TNFα。Survivin失活也可使得HCC细胞对TNFα触发的细胞死亡敏感，导致显著的HCC消退。基于这些研究结果，他们设计出了一种利用有丝分裂抑制剂和促凋亡化合物的联合疗法。这种疗法可重演Survivin删除的治疗效应，有效除去HCCs，由此代表了一种潜在的HCC治疗策略。

研究数据证实了除去Survivin可通过触发衰老相关的TNFα，以及使得HCC细胞对TNFα诱导的细胞死亡敏感来抑制人类和小鼠HCCs。联合使用有丝分裂抑制剂和Smac模拟物可诱导衰老相关的TNFα，促进TNFα诱导的细胞细胞，协同作用消除HCC。

（生物通：何嫱）

作者简介：

王红阳

中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士，教育部长江"特聘教授"
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长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。1997年回国，在分子诊断方面，筛选和研发了新的肝癌诊断标志物及血清检测单克隆抗体，获国内外发明专利；回国后已克隆多个新的肝癌相关基因并阐明了功能；首次发现新的抑制性受体对肝癌细胞生长、凋亡的调控机制和癌基因p28在肝癌的异常信号通路，为肝癌防治提供了新的靶标；分离和鉴定新的酪氨酸磷酸酶3种，提出了新的酶分类方法，得到国际同行公认；发现了受体型磷酸酶pCp-2调控β-catenin介导的肿瘤信号通路，首次阐明Wnt通路中酪氨酸磷酸酶调控的重要作用与作用机理，对酶学研究做出了贡献；克隆了新的抑制性受体家族，与同行合作提出了抑制性受体负调控机制不仅在血液系统，同时也在生物体内多器官存在的新概念。

在Cancer Cell、J.E.M.、Gastroenterology（USA）、Hepatology、Cancer Res.、Nature 和Oncogene等有影响的主流期刊发表论文100多篇，总影响因子650；近五年申报发明专利28项，已获授权10项（国际专利1项）。以第一完成人获国家自然科学二等奖（2006）、何梁何利科技进步奖（2004）、上海医学科技一等奖（2003、2008）和上海市科技进步二等奖（2003）等7项，获2010年爱茉莉太平洋女科学家奖（韩国）、2009年度海内外最具影响力“中国妇女时代人物”、首届五洲女子科技奖、科学中国人（2007）年度人物奖、全国三八红旗手标兵、总后勤部“科技金星”、上海市“十大科技精英”和上海市“优秀学科带头人”等称号。担任国家自然科学基金委员会医学科学部主任、中国工程院医药卫生学部常委会委员、“癌基因及相关基因”国家重点实验室主任、全国生物化学与分子生物学学会副理事长、全军医学科技委员会副主任委员、全军生化专业委员会主任委员。