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端粒酶主要包括催化组分端粒酶逆转录酶(Telomerase reverse transcriptase, TERT)和端粒酶RNA组分(Telomerase RNA component, TERC),二者与其他端粒酶复合体亚基共同组装成具有延伸端粒末端功能的全酶,在细胞衰老和肿瘤发生过程中发挥关键的作用。

端粒酶调控的分子机制复杂,调控过程包括组装前各组分的转录调节、转录后调控、翻译后修饰以及亚细胞定位的调控,还包括组装过程中各组分的运输和装配的调控,以及组装后募集到端粒末端的调控。来自军事医学科学院生物工程研究所的研究人员从以上几个方面对端粒酶的调控机制进行了综述,旨在为端粒酶相关领域的研究以及开发以端粒酶为靶点的药物奠定理论基础。

端粒(Telomere)是真核细胞线性染色体末端的一小段DNA与蛋白质的复合体，这一小段DNA又称为端粒DNA，由TTAGGG串联重复而成的寡核苷酸序列组成，同时端粒DNA也是一个3′端富含鸟嘌呤的单链突出序列。研究表明，端粒末端通过3单链突出侵入到端粒的双链中，形成一个套锁样结构——T-loop，然后端粒结合蛋白与其结合以保持此结构稳定。

维持端粒长度的主要机制是通过端粒酶对端粒重复序列进行延伸，同时细胞中也存在一种不依赖端粒酶的端粒延伸机制，称为端粒的替代延伸途径(Alternative lengthening of telomeres, ALT)，其主要机制是同源重组。大部分癌细胞都利用完整的RNA分子作为端粒DNA反转录合成的模板，通过端粒酶依赖途径进行染色体末端更新。通常情况下，正常细胞的端粒酶活性主要存在于胚胎细胞、精子细胞和干细胞中，而体细胞几乎完全缺乏，但是大部分癌细胞具有端粒酶活性，为癌症检测和治疗提供了重要靶标。

端粒酶调控的分子机制是多层次的，调控过程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶装配和亚细胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一环节。这篇综述从端粒酶表达水平的调控、端粒酶装配与运输的调控、端粒末端对端粒酶的调控等几个方面对端粒酶的调控机制进行了介绍。

作者指出，对端粒酶的深入研究逐渐揭示了肿瘤细胞的端粒酶活性与细胞衰老之间的联系，如正常细胞可以通过遗传操作转入TERT亚基使其获得端粒酶活性而发生永生化逃避衰老等。近期关于端粒酶的研究逐渐揭示了辅助蛋白在维持端粒酶复合体活性和功能方面的重要作用，对这些辅助蛋白的深入研究开创了靶向端粒酶辅助蛋白而间接抑制端粒酶活性治疗癌症的新方法。

总之，端粒酶活性的调节包含多个调控因素：TERT水平的调控、转录后修饰、运输、定位、最终构象的调控以及在端粒酶复合体装配过程中与辅助蛋白的相互作用的调控，这些端粒酶调控研究为癌症的治疗提供了许多值得探索的重要靶标。

目前端粒酶调控的许多内容都已被详细的研究探讨，为进一步发现调控端粒酶活性的分子奠定了基础。如伊美司他(Imetelstat)是一个合成分子，在端粒酶的活性位点区域结合端粒酶RNA组分并降低了端粒酶活性。姜黄素(Curcumin)被证明在某些类型的癌症中可以抑制端粒酶活性，这种抑制可能是使从TERT上解离的HSp-90和p23伴侣蛋白不能易位到细胞核。莱菔硫烷(Sulforaphane)已经被证明可以导致TERT的表达水平和磷酸化水平降低，阻止了向细胞核的易位。然而，鲜有证据表明我们可以通过靶向Dyskerin、GAR1、Nop10和
NHp2等端粒酶复合体的其他组分而改变端粒酶活性，这些问题在间接应用抗端粒治疗癌症的道路上给我们留下了探索的机会。

（生物通）

原文检索：

营孙阳, 熊加秀, 麦洪旭, 林佳佳, 姜丽娜, 程龙, 叶棋浓. 端粒酶调控研究进展[J]. 遗传, 2016, 38(4): 289-299.
Sunyang Ying, Jiaxiu Xiong, Hongxu Mai, Jiajia Lin, Lina Jiang, Long Cheng, Qinong Ye. Advances on the regulation of telomerase. HEREDITAS(Beijing), 2016, 38(4): 289-299.