多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一种自身免疫病，通常是由于免疫系统攻击神经系统导致神经髓鞘的破坏和白质损伤，是仅次于创伤的中青年人致残原因，有着“死不了的癌症”之称。现有药物均为免疫抑制剂，只能缓解和减少复发，但对已经造成的神经损伤并无修复作用。

中枢神经系统的髓鞘是由少突胶质细胞缠绕神经轴突形成，中国科学院上海药物研究所研究员谢欣课题组近期研究发现一个G蛋白偶联受体（GpCR）Kappa阿片受体（KOR）对少突胶质前体细胞向少突胶质细胞的分化非常重要。激活KOR可以促进MBp＋的成熟少突胶质的形成，并促进其对神经轴突的包裹。在多发性硬化症小鼠模型中，敲除KOR会导致疾病恶化，而用小分子化合物激活KOR则可以通过促进髓鞘再生缓解病情。在药物导致脱髓鞘动物模型中，激活KOR同样有效。

有意思的是，内源阿片系统被认为确实对MS的病程产生影响，如怀孕的MS病人体内内源性阿片肽浓度提高，她们的病情会缓解；而当她们生产几个月后，体内阿片肽浓度下降，病情会加剧。但由于体内有3个阿片受体，具体哪个受体以何种方式起作用并不清楚。谢欣课题组的研究从髓鞘再生的角度阐述了KOR的重要作用，有可能为MS的治疗提供一个新的药物作用靶点。

该研究是在谢欣的指导下完成，论文的第一作者为来自同济大学的杜昌升博士和博士研究生段彦辉。研究成果于4月4日在线发表于Nature Communications (11120 doi:10.1038/ncomms11120)。研究得到中科院干细胞先导专项、国家重大科学研究计划、国家自然科学基金及上海市项目的支持。

谢欣课题组一直从事GpCR及干细胞相关研究，前期发现两个受体（CysLT1和A2B）可以通过调节免疫细胞的功能来影响疾病的发生发展，可能是治疗MS的潜在药靶（J Immunol, 2011,187(5):2336-45; J Immunol, 2013,190(1):138-46）；还揭示抗哮喘老药孟鲁司特及抗癫痫老药VpA等可有效控制MS（J Biol Chem, 2012,287(34):28656-65），提出多靶向药物是治疗这类复杂疾病的新思路（J Immunol, 2013,190(3):1017-25）。

上海药物所等发现促髓鞘再生的药物作用靶点

原文摘要：

Kappa opioid receptor activation alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis and promotes oligodendrocyte-mediated remyelination

Multiple sclerosis (MS) is characterized by autoimmune damage to the central nervous system. All the current drugs for MS target the immune system. Although effective in reducing new lesions, they have limited effects in preventing the progression of disability. promoting oligodendrocyte-mediated remyelination and recovery of neurons are the new directions of MS therapy. The endogenous opioid system, consisting of MOR, DOR, KOR and their ligands, has been suggested to participate in the pathogenesis of MS. However, the exact receptor and mechanism remain elusive. Here we show that genetic deletion of KOR exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis, whereas activating KOR with agonists alleviates the symptoms. KOR does not affect immune cell differentiation and function. Instead, it promotes oligodendrocyte differentiation and myelination both in vitro and in vivo. Our study suggests that targeting KOR might be an intriguing way to develop new MS therapies that may complement the existing immunosuppressive approaches.